Патогенетическое обоснование и первый опыт применения прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии в лечении больных коронавирусной инфекцией, вызванной COVID-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией.
_____________________________________________________________
Есипов А. В. – Заслуженный врач РФ, д.м.н., начальник госпиталя, генерал-майор м/с
Харитонов В.В. – к. м. н., хирург отделения гнойной хирургии
Кисленко А.М. – к.м.н., начальник отделения гнойной хирургии, подполковник м/с
_____________________________________________________________
ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского» Минобороны России.
143400. п. Новый, Красногорский район, Московская область, Россия.
В статье показана роль лимфатической системы в патогенезе развития и прогрессирования двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией COVID-19. Произведено патогенетическое обоснование применения прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии в лечении тяжёлых форм поражения лёгких вызванной этой инфекцией при присоединении вторичной инфекции и сепсиса. Показана разница фармакокинетики антибиотиков введённых эндолимфатически и внутривенно. Определены показания к проведению прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии. Представлены результаты лечения 10 наиболее тяжёлых больных этой патологией произведён анализ их лечения, а также особенности клинического течения, при отсутствии летальности. Сделаны выводы.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция COVID-19, лимфатическая система, эндолимфатическая терапия
____________________________________________________________________
Esipov A.V. – Honored Doctor of the Russian Federation, MD, Head of the Hospital
Kharitonov V.V. – candidate of medical sciences, surgeon of the purulent surgery department
Kislenko A.M. – candidate of medical sciences, head of the department of purulent surgery.
_________________________________________________________________________________
FSBI “3 Central Military Clinical Hospital named after A. A. Vishnevsky” of the Ministry of Defense of Russia.
143400. Novy, Krasnogorsk district, Moscow region, Russia.
The article shows the role of the lymphatic system in the pathogenesis of the development and progression of bilateral polysegmental interstitial pneumonia caused by coronavirus infection COVID-19. The pathogenetic substantiation of the use of direct high-volume endolymphatic therapy in the treatment of severe lung lesions caused by this infection with the addition of a secondary infection and sepsis has been made. The difference in the pharmacokinetics of antibiotics administered endolymphatically and intravenously is shown. Indications for direct high volume endolymphatic therapy are determined. The results of treatment of the 10 most severe patients with this pathology are presented, their treatment is analyzed, as well as the features of the clinical course in the absence of mortality. Conclusions are drawn.
Key words: coronavirus infection covid-19, lymphatic system, endolymphatic therapy.
Актуальность: летальность от коронавирусной инфекции COVID – 19, по законченным случаям (выздоровление + умершие) с начала пандемии составляет в г. Москва – 2,85%, по России – 2,9%.
Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с коронавирусная инфекцией, вызванной COVID-19 и тяжёлой двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией, снизить летальность.
Основным рентгенологическим симптомом при covid-ассоциированной пневмонии является симптом «матового стекла».
«Матовое стекло» — это термин, который применяется для процессов, сопровождающихся понижением показателя плотности тканей легких, и выступает признаком интерстициального характера инфильтрации и отёка, что свидетельствует о недостаточности дренирования интерстициального (межальвеолярного) пространства легочной ткани. А как известно, дренирование интерстициального пространства всех тканей нашего организма, в том числе и лёгочной, осуществляется, в основном, через лимфатическую систему, где имеются для этого анатомические предпосылки.
Рисунок.
Микроциркуляторная единица интерстиция (в норме)
1. Межклеточное пространство, содержащее жидкость. 2. Артериальная часть капилляра 3. Венозная часть капилляра 4. Лимфатический капилляр 5. Секреция 6. Резорбция 7. Лимфатическая нагрузка 8. Фибробласты 9. Эластические волокна 10. Колагеновые волокна 11. Опорные филаменты
(из атласа С. Кубика) [11]
Причём, при резорбции биологических веществ из интерстициального пространства, в лимфатическую систему попадают вещества с молекулярным весом свыше 20 000 дальтон (белковые соединения, токсины, бактерии, вирусы, жиры и т. д.), а в кровеносную систему – вещества со значительно меньшим молекулярным весом (газы, углеводы, аминокислоты). В концевых лимфатических капиллярах имеются постоянно открытые щели через которые поступает интерстициальная жидкость в лимфатическую систему, а при развитии воспаления и отёка, эти щели ещё более расширяются за счёт их растягивания опорными филаментами (см. рисунок), кроме того, диаметр концевого лимфатического капилляра примерно в 10 раз больше диаметра кровеносного капилляра. Далее, воспалённая токсическая интерстициальная жидкость через лимфатические сосуды поступает в лимфоидную ткань, расположенную в лимфоузлах, пейеровых бляшках, в её скоплениях в органах и тканях, где происходят все иммунологические реакции – от презентации антигена до выработки антител, которые затем через грудной проток или через правый лимфатический проток поступают в кровеносное русло.
Но возможности дренирующей функции лимфатической системы не беспредельны и при определённых обстоятельствах (возрастная и приобретённая иммунодепрессия, высокая и особая вирулентность возбудителя, наличие хронических заболеваний, диабета и др.) происходит блокирование периферических лимфатических сосудов и лимфоузлов, что приводит к прогрессирующему нарастанию интерстициального отёка, что при компьютерной томографии и определяется как симптом «матового стекла».
При блоке лимфатической системы происходит формирование в тканях, в данном случае лёгких, многоочаговых токсических депо с выраженным отёком тканях. В таких условиях, а именно в условиях вирусного воспаления и отсутствия полноценного иммунного ответа, начинается развитие в лёгочной ткани бактериальных инфекций (стафилококк, пневмококк, синегнойная палочка и др.), как внебольничных, так в последующем и внутрибольничных штампов, которые по мере развития вирусного воспаления «захватывают» всё новые и новые участки легочной ткани. Всё это приводит к нарушению газового обмена, падению сатурации кислорода в крови и т.д.
Далее, по мере развития бактериальной инфекции происходит лейкоцитарная инфильтрация очагов воспаления, это постепенно приводит к полному прекращению оттока интерстициальной жидкости из поражённых тканей, развивается лимфостаз, и в интерстиции появляется большое количество протеолитических ферментов. Давление воспалительного экссудата в межклеточном пространстве не может увеличиваться бесконечно и когда оно начинает превышать давление в венозной части кровеносного капилляра, стенки которого повреждаются протеолитическими ферментами начинается сброс воспалительного экссудата из интерстинального пространства напрямую в кровеносную систему.
Прямое поступление воспалительного экссудата в кровь, минуя лимфатическую систему с её мощным дезинтоксикационным аппаратом, приводит к выраженному токсическому поражению печени, почек, сердечно-сосудистой системы, мозга – развивается синдром полиорганной недостаточности, гипотония. Кроме того, ввиду блока лимфатической системы в кровеносное русло перестают поступать иммунокомпетентные клетки, активизированные антигенами микроорганизмов – иммунологический ответ макроорганизма ослабевает и извращается.
Лимфатическая система играет ключевую роль в развитии COVID-19 ассоциированной пневмонии, и в последующем развитии сепсиса, иммунном ответе организма на инфекцию, а самое главное её недостаточность является причиной развития септических состояний. А именно сепсис является основной причиной смерти этих больных.
Высокообъёмная прямая эндолимфатическая терапии в лечении тяжелых форм COVID-19 ассоциированной пневмонии.
Учитывая ведущую роль лимфатической системы в патогенезе COVID-19 ассоциированной пневмонии и в дальнейшем развитии её тяжёлых форм, приводящих к сепсису, одной из главных задач является восстановление её нарушенных функций, а именно:
1. ликвидация лимфостаза и восстановление дренажной функции лимфатической системы, что приведёт к ликвидации «токсического депо» в интерстициальном пространстве, уменьшению отёка и восстановлении пассажа лимфы далее по лимфососудам в лимфоидную ткань, где и происходит формирование ответной иммунной реакции,
2. санация высокотоксической лимфы, поступающей из очагов воспаления антимикробными препаратами до поступления её в кровеносное русло и развитии общего эндотоксикоза,
3. восстановление утраченных функций клеток иммунной системы (Т и В лимфоциты, макрофагов, плазматических клеток и др.), которые до 95% находятся в лимфатической системе.
Выполнение этих задач возможно с помощью лекарственного насыщения лимфатической системы, посредством прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии, при этом особое значение имеет лимфатическое русло нижних конечностей, так как при введении лекарственных препаратов именно в эти сосуды происходит их прямое поступление в лимфатическое русло паховой, подвздошных областей, забрюшинного пространства, в лимфатическое русло брюшной и грудной полостей и во всю систему грудного протока, а через коммуникантные сосуды в средостении и в систему правого лимфатического протока.
Операция дренирование периферического лимфатического сосуда на нижней конечности осуществляется через небольшой разрез под местной анестезией в верхней трети голени или в средней бедра, код операции А16.06.010 (приказ № 804н Минздрава РФ от 13.10.2017 г.). Далее через установленный микродренаж (рег. удостоверение на мед. изделие №ФСР 2008/03909 от 03.10.2017г.) с помощью инфузомата производится введение лекарственных препаратов, со строго определённой скоростью от 12 до 30 мл в час, скорость введения зависит от диаметра лимфатического сосуда, толщины его стенок, проходимости лимфатического русла, и определяется хирургом в конце операции.
Рис. 2. Концентрация цефазидима (фортума) в сыворотке крови, лимфы, трахеобронхиальных лимфоузлах и ткани лёгкого после эндолимфатического и внутривенного ведения в дозе 15 мг/кг.
(по Бокерия Л. А., и Выренков Ю. Е., 2005 г.) [1]
При эндолимфатическом введении концентрация препарата выше в 1,35 раза (35%), и высокая концентрация держится до 12 часов
При эндолимфатическом введении концентрация препарата выше в
4 раза (400%), и высокая концентрация держится до 18 часов
При эндолимфатическом введении концентрация препарата
выше в 32 раза (3200%), и высокая концентрация держится до 24 часов
При анализе графиков обращает на себя внимание несколько фактов:
1. концентрация антибиотика при прямом эндолимфатическом способе введения всегда выше, чем при внутривенном способе – от 1.35 до 32 раз, в разных биологических средах,
2. терапевтическая концентрация антибиотика в биологических жидкостях при эндолимфатическом введении держится значительно дольше, чем при внутривенном способе от 12 до 24 часов при однократном применении,
3. в трахеобронхиальных узлах и сыворотки лимфы не создаётся (или создаётся на очень короткое время, 1 – 2 часа), даже минимально терапевтической концентрации, т. е. наиболее токсические биологические среды организма при воспалении (лимфа, лимфоузлы) не санируются при традиционном внутривенном способе введения антибиотика.
Эти особенности фармакокинетики антибиотика и других лекарственных препаратов при прямом эндолимфатическом введении и объясняют высокую терапевтическую эффективность этой методики.
Различия в способах и методах проведения прямой эндолимфатической терапии в 70 – 80-тых прошлого века и в настоящее время. Таблица № 1
При эндолимфатическом введении антибиотик задерживается в лимфатической системе на 2 – 3 часа с последующим медленным дозированным поступлением в кровь через грудной проток (ГП), но, самое главное, находясь в лимфосистеме антибиотик нестойко адсорбируется до 50 % на поверхности лимфоцитов (Выренков Ю. Е) [6, 7, 8], И в дальнейшем уже в соответствии со своей функцией иммунологического надзора лимфоциты, через систему крово- и лимфообращения попадают в воспалительные очаги организма.
Материалы и методы.
Нами, в COVID – центре ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского» Минобороны России, с 01. 05. 2020 по настоящее время пролечено 10 больных с коронавирусная инфекцией, вызванной COVID-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией с применением прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии.
Таблица № 2
Общая характеристика пролеченных больных с применением прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии.
Возраст больных от 27 до 85 лет, у 1 больного по данным рентгенологического обследования было поражено до 50% ткани лёгкого (КТ2), у 3 – от 50 до 75% (КТ3) и у 6 больных – КТ4 (более 75%).
Все больные получали стандартную терапию согласно “Временных методических рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020)” (утв. Минздравом России), далее «Рекомендации», но несмотря на проводимое лечение состояние больных прогрессивно ухудшалась: нарастала дыхательная недостаточность, при компьютерной томографии (КТ) отмечалось появление новых очагов вирусного воспаления в лёгких («матовое стекло»), держалась или появлялась вновь гипертермия выше 38С.
Основной диагноз у всех пролеченных больных:
Коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (SARS-CoV-2 полож. от __.05.2020 г.), тяжелая форма (U07.1).
ОСЛОЖНЕНИЯ: Внебольничная двухсторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония. ДН 2-3.
Условно всех больных можно разделить на две группы:
1. больные, у которых тяжесть состояния обусловлена основным заболеванием (2 больных),
2. больные, у которых тяжесть состояния была обусловлена не только основным заболеванием, но и тяжёлой сопутствующей патологией: онкологические заболевания, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, лёгких, диабет и др. (8 больных, см. таблицу), именно у этой категории больных отмечаются тяжёлые осложнения и высокая летальность.
Решение о применении прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии в лечении больных принималось консилиумом основным показанием являлось отсутствие эффекта от ранее проводимой терапии согласно вышеуказанным «Рекомендациям» в полном объёме и прогрессирующее ухудшение состояния пациентов: нарастание дыхательной недостаточности, интоксикации и др.
Примерная схема эндолимфатического введения лекарственных препаратов, применяемая нами при лечении 1 раз в сутки:
1. гепарин 2,0 мл (10000 ед.) на 10,0 мл физ. раствора,
2. меропенем 1,0 гр на 20,0 мл физ. раствора,
3. циклоферон 4,0 (500 мг) на 20,0 мл физ. раствора,
4. меропенем 1,0 гр на 20,0 мл физ. раствора,
5. гепарин 1,0 мл (5000 ед.) на 10,0 мл физ. раствора,
Если при этом пациент уже получает меропенем (например, 4,0 гр. в сутки), то суточную дозу антибактериального препарата делили на половину, одна – для внутривенного, другая – эндолимфатического пути введения.
Индукторы интерферона предпочтительно вводить эндолимфатически ввиду их прямого и более длительно воздействия на иммунокомпетентные клетки (макрофаги, Т и В – лимфоциты и др.), которые в основном, до 95%, находятся в лимфатической системе, что приводит к дополнительной выработке собственных интерферонов
Всё остальное лечение COVID 19 – инфекции, а также инфузионная, симптоматическая терапия, методы экстракорпоральной детоксикации, нутритивная поддержка и другие у таких больных проводятся по общепринятым стандартным методикам.
Показания к проведению прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии:
1. пациенты с коронавирусная инфекцией, вызванной COVID-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией. ДН 2-3, с рентгенологической картиной КТ 3 -4 и прогрессирующим течением заболевания несмотря на проводимое стандартное лечение в полном объёме,
2. пациенты с коронавирусная инфекцией, вызванной COVID-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией. ДН 1-2, с рентгенологической картиной КТ 2 -3 и с наличием тяжёлых сопутствующих заболеваний (онкология, диабет, ожирение, аутоиммунные заболевания, длительный приём НПВС, кортикостероидов и другие) и прогрессирующим течением заболевания несмотря на проводимое стандартное лечение в полном объёме.
Результаты.
Особенности клинического течения основного заболевания после начала проведения прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии:
1. уже на 1 – 2 сутки после начала эндолимфатической терапии у больных улучшался газообмен, уменьшались симптомы дыхательной недостаточности, сатурация кислорода (SpO2) в крови повышалась до 95 – 97%, необходимость в ИНВЛ отпадала, и больные получали увлажнённый кислород через носовой катетер, в дальнейшем объём подаваемого кислорода снижался и примерно к 7 – 10 суткам пациенты переходили на самостоятельное дыхание без кислорода,
2. у больных с гипертермией температура нормализовалась уже на 2 – 3 день от начала лечения, в такие же сроки происходила нормализация ЧСС и АД,
3. на 3 – 4 день у больных улучшался аппетит и восстанавливалось обоняние.
Рентгенологическое исследование проводилась у больных в разные сроки от начала эндолимфатической терапии согласно «Рекомендациям», но у всех больных при первом после начала эндолимфатической терапии исследовании отмечалось полное отсутствие новых и старых очагов вирусного воспаления –«матовое стекло», что, но нашему мнению связано с восстановлением дренажной функции лимфатической системы и ликвидации интерстициального отёка легочной ткани. Более ранние очаги воспаления находились в разных стадиях инфильтрации и консолидации с постепенной тенденцией к рассасыванию.
Нормализация лабораторных показателей (таких как лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитоз и другие) происходила в более поздние сроки на 10 – 12 день после начала эндолимфатической терапии.
Летальность. После применения прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии летальных случаев в covid – центре ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского» Минобороны России по настоящее время не было, 0%
Выводы:
1. Прямая высокообъёмная эндолимфатическая терапия является малоинвазивным и высокоэффективным методом выбора в комплексном лечении наиболее тяжёлого контингента больных коронавирусной инфекцией, вызванной COVID-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией.
2. Её правильное и своевременное применение (не дожидаясь тяжёлых осложнений и сепсиса) позволяет значительно снизить летальность и добиться выздоровления наиболее тяжёлых и «неперспективных» пациентов.
3. Применение прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии возможно в любом медицинском учреждении РФ, где имеется подготовленный медицинский персонал и не требует больших материальных и финансовых затрат.
Список литературы.
1. Бокерия Л. А. Лимфатическая система сердца. /Л. А. Бокерия, Ю. Е. Выренков //Москва: НЦССХ им. А. Н. Бакулева, 2005, 115 – 132 с
2. Буянов, В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы. / В.М. Буянов, К.Ю. Данилов, А.П. Радзиховский // Киев: Наук. думка, 1991. 133 с.
3. Буянов, В.М., Лимфология эндотоксикоза /Буянов, В.М., Алексеев А. А// Москва: Медицина, 1990., 272 с.
4. Вторенко В.И., Лимфатическая терапия в хирургической практике / В.И. Вторенко, А.В. Есипов, В.А. Мусаилов, В.К. Шишло // Хирургическая практика 2014. – №3, 4-9 с.
5. Выренков Ю.Е., Методы лимфатической терапии / Ю.Е. Выренков, А.В. Есипов, В.А. Мусаилов, В.И. Москаленко, В.К. Шишло, В.В. Москаленко // Сборник статей XXXXIV научно-практической конференции врачей филиала №1 ФГКУ «ГВКГ им. Н. Н. Бурденко Минобороны России», Москва, 2013г. – С.92-93.
6. Выренков, Ю.Е. Применение лимфологических методов в хирургии и интенсивной терапии: Учебно-метод. пособие. / Ю.Е. Выренков, В.И. Вторенко, З.А. Шевхужев и др. – Краснодар: Б.и., 2007, 59 с.
7. Выренков, Ю.Е. Роль лимфатической системы в патогенезе воспалительных процессов. Методы лимфатической терапии / Ю.Е. Выренков, В.И. Москаленко, В.В. Москаленко и др. // Вестн. лимфологии. – 2014. – №2, 4 – 8 с.
8. Выренков, Ю.Е. Эндолимфатическое введение препаратов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний // Ю.Е. Выренков, С.И. Катаев, В.В. Харитонов и др. / Вестн. Иван. мед. акад. 2015. – Т.20, №4. 57 – 63 с.
9. “Временные методические рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020)” (утв. Минздравом России), 142 с.
10. Ефименко Н. А. Руководство по клинической лимфологии. / Н. А. Ефименко, Н, Е. Черниховская, Ю. Е. Выренков //Москва: РМАПО, 2001, 160 с
11. Fёldi M., Kubik S. Lehrbuch der Lymphologie. Stuttgart – New York; 1989. 409S.
12. He Y.C. Passageway for recirculating lymphocytes in lymph node of the rat / Y.C. He, C.L. Yang, L.S. Shin et al. // Lymphology. – 1988, – Vol.21, N4, – P.239-241.
Авторы статьи: Патогенетическое обоснование и первый опыт применения прямой высокообъёмной эндолимфатической терапии в лечении больных коронавирусной инфекцией, вызванной covid-19 и двухсторонней полисегментарной интерстициальной пневмонией.
1. Есипов Александр Владимирович: Заслуженный врач РФ, д.м.н., генерал-майор м/с, начальник госпиталя,
2. Харитонов Виталий Викторович: к. м. н., хирург отделения гнойной хирургии, E-mail: vita099@yandex.ru,
3. Кисленко Андрей Михайлович: к.м.н., подполковник м/с, начальник отделения гнойной хирургии.
Место работы авторов: ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А. А. Вишневского» Минобороны России.
143400. п. Новый, Красногорский район, Московская область, Россия.
Корреспондентский адрес: Харитонов Виталий Викторович,
т. +7-926-537-1799, vita099@yandex.ru.
Authors of the article: Pathogenetic substantiation and first experience of using direct high volume endolymphatic therapy in the treatment of patients with coronavirus infection caused by covid-19 and bilateral polysegmental interstitial pneumonia.
1. Esipov Alexander Vladimirovich: Honored Doctor of the Russian Federation, MD, MD Major General m / s, Head of the Hospital,
2. Kharitonov Vitaliy Viktorovich: candidate of medical sciences, surgeon of the purulent surgery department, E-mail: vita099@yandex.ru,
3. Kislenko Andrey Mikhailovich: candidate of medical sciences, lieutenant colonel m / s, head of the department of purulent surgery.
Place of work of the authors: Federal State Budgetary Institution “3 Central Military Clinical Hospital named after A. A. Vishnevsky” of the Ministry of Defense of Russia. 143400. Novy, Krasnogorsk district, Moscow region, Russia.
Correspondent address: Vitaliy Kharitonov,
+ 7-926-537-1799, vita099@yandex.ru.
